Nuestra Señora de Guadalupe es una talla gótica del siglo XIV donada por el rey Alfonso XI tras la Batalla del Salado en 1340. Tras la realización del Te Deum de acción de gracias en la Iglesia de San Lucas, el rey la ofreció como exvoto para que recibiese culto y veneración pública.
La imagen adquirió pronto una gran devoción en la ciudad, contando con una importante cofradía. Su punto de mayor esplendor se produjo en el siglo XVII cuando se revitalizó la cofradía con Don Gonzalo de Padilla como beneficiado de la parroquia y contando entre la nómina de hermanos a importantes miembros de la nobleza del barrio. En el siglo XVIII, la cofradía construye en su honor el Retablo Mayor de la Real Iglesia del Evangelista Señor San Lucas.
Aunque desde su reorganización nuestra cofradía siempre ha rendido culto a Nuestra Señora de Guadalupe, no será hasta el año 2015 cuando se incorpore en el Título de nuestra Hermandad.